Abstract
P 084
Ein neues Tiermodell für altersabhängige Netzhautveränderungen
Thomas Claudepierre1, Manuel Simmonutti2, Isabelle Buard3, Serge Picaud2, Robert Maue4, Frank Pfrieger3
1Department of Ophthalmology and Eye Hospital, Faculty of Medicine, University of Leipzig, Leipzig, Germany; 2Traitement des informations visuelles, INSERM 592, Institut de la Vision, Paris, France; 3CNRS UPR 3212, Institute of Cellular and Integrative Neurosciences (INCI), Strasbourg, France; 4Department of Physiology, Dartmouth Medical School, Hanover, NH, United States
Hintergrund
Zur Untersuchung von altersbedingten Veränderungen in der Netzhaut sind neue Tiermodelle notwendig, die frühzeitig Anzeichen von Seneszenz in der Netzhaut aufweisen. Wir untersuchten die Netzhäute von Mäusen mit einer Spontanmutation im Niemann-Pick-Typ-C1- (NPC1-) Gen. Der Ausfall dieses Gens führt zu einer Beeinträchtigung des Lysosomen-Stoffwechsels und zu einer Degeneration von Nervenzellen im ZNS. Es ist bekannt, dass Patienten mit einer ähnlichen Mutation des NPC-Gens visuelle Defekte aufweisen (Palmer et al., 1985, Arch. Ophthalmol.).
Methode
Die Netzhäute wurden mit Hilfe von ERG-Ableitungen, Ophthalmoskopie, Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie untersucht.
Ergebnisse
Die Netzhäute der NPC1-defizienten Mäuse zeigten eine veränderte Histologie mit zahlreichen Falten in der Photorezeptorschicht und einen Verlust der Außensegmente und der Zapfenpedikel. Es wurde eine Akkumulation von Cholesterol im RPE und in der Basallamina gefunden. In Regionen mit einer Akkumulation von Cholesterol war die Ausprägung von Synapsenmarkern verringert. Eine Veränderung des ERG konnte bereits bei 2 Monate alten Mäusen nachgewiesen werden. Die Expression der Cholesteroltransporter ApoA1 und ABCA1 war stark erhöht. Auf ultrastruktureller Ebene war eine Veränderung in der Morphologie des RPE zu erkennen sowie das Fehlen eines Kontaktes zwischen RPE und Bruchscher Membran und das Vorhandensein einer Vielzahl von lysosomalen Vesikeln.
Schlussfolgerungen
Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Cholesteroltransport zwischen Glia, Neuronen und RPE in der Netzhaut von NPC1-defizienten Mäusen gestört ist. Bereits 2 Monate alte Tiere zeigten Anzeichen von altersbedingten Veränderungen in der Netzhaut. Die Beeinträchtigung des Lysosomen-Stoffwechsels führt vor allem zur Schädigung der Photorezeptoren und des RPE. NPC1-defiziente Mäuse könnten als Tiermodell für die altersbedingte Makuladegeneration eingesetzt werden.
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