Abstract
P 087
Retinaler Phänotyp eines Mausmodells für die spätinfantile Ceroidlipofuszinose (vLINCL)
Michael Dutescu1, Udo Bartsch2, Christos Skevas3, Sergej Skosyrski1, Cordula Dahlmann1, David A. Pearce4, Klaus Rüther1
1Augenklinik, Campus Virchow Klinikum, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, 2Transplantationslabor, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, 3Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, 4Center for Aging and Developmental Biology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, USA
Hintergrund
Mutationen des NCL6-Gens sind im Zusammenhang mit der spät- auftretenden infantilen Ceroidlipofuszinose (vLINCL) beschrieben worden. Diese Erkrankung ist durch eine progressive Neurodegeneration, Epilepsie und Erblindung gekennzeichnet. Derzeit ist wenig über die Funktion des NCL6- Transmembranproteins, und die Pathophysiologie der Netzhauterkrankung bei vLINCL Patienten bekannt. Die Anzahl der untersuchten Patienten ist gering, so dass ein geeignetes Tiermodell zur Erforschung dieser Erkrankung notwendig ist. Um zu klären, ob ein NCL6-Mausmodell (Nclf-Maus) die Erkrankung widerspiegelt, haben wir den retinalen Phänotyp eines solchen Modells untersucht.
Methode
Nclf Mäuse exprimieren die vom Menschen her bekannte 316dupC Mutation des CLN6 Gens. X Mäuse wurden hinsichtlich Ihrer Netzhautfunktion mit C57BL/6-Kontrollmäusen verglichen. Elektroretinogramme (ERG) und Pupillenlichtreflexe von 4, 9 und 12 Monate alten Mäusen wurden zur Netzhautfunktionsprüfung und Einschätzung des Sehvermögens durchgeführt. Post mortem wurden die Augen für histologische Untersuchungen und Fluoreszenzmikroskopie verwendet.
Ergebnisse
Nclf-Mäuse zeigen eine Anreicherung von autofluoreszierendem Material in den retinalen Zellschichten. Eine Verminderung der skotopischen ERG a- und b-Wellenamplituden wurden bei 4 Monate alten Tieren beobachtet. Hingegen waren die Zapfenantworten zu diesem Zeitpunkt regelrecht. Mit 9 Monaten konnte keine skotopische a-Welle mehr abgeleitet werden, die skotopische b-Welle war deutlich, die Zapfenantwort mäßig reduziert. Mit 12 Monaten konnte keine ERG-Antwort mehr abgeleitet werden. Die Pupillenlichtreflexe zeigten entsprechen eine progrediente Abschwächung als Korrelat der Netzhautfunktionsstörung. In der Fluoreszenzangiographie zeigten sich Pigmentepitheldystrophiezeichen und eine Mikroangiopathie.
Schlussfolgerungen
Nclf-Mäuse (CLN6-Mutanten) als Modell für die vLINCL weisen eine relativ langsam verlaufende Netzhautdegeneration (Stäbchen-Zapfen-Degeneration) auf. Im Alter von 12 Monaten sind keine Netzhautpotenziale mehr ableitbar. Diese Mäuse können der Erforschung der Rolle des CLN6 für die Netzhaut- Funktion und -Struktur dienen, möglicherweise auch zur Erprobung therapeutischer Eingriffe.
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