Abstract

DO.01.06

Auswirkungen verschiedener Anti-VEGF-Medikamente auf das RPE am Beispiel eines experimentellen RPE-Modells

Yoko Miura
Klinik für Ophthalmologie, Campus Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel

Ziel: Untersuchung des Einflusses verschiedener Anti-VEGF-Medikamente auf die Permeabilität des retinalen Pigmentepithels (RPE) und der zugrunde liegenden Mechanismen.
Materialien und Methoden: Schweine RPE Zellen (zweite Passage) wurden auf 6-Well Membran-Einsätzen kultiviert. Die Zellen wurden mit Bevacizumab (62,5µg/ml) oder Ranibizumab (25µg/ml) für 24 Stunden (Kurzzeit) oder für 9 Tage (Langzeit) exponiert. Am nächsten Tag wurden der transepitheliale Fluss von FITC-Dextran sowie die intrazelluläre Glutathionkonzentration untersucht. Der Glutathion-Level wurde zusätzlich bei niedriger Glucose gemessen. Der Einfluss der Gluthations-Reduktion auf die RPE Permeabilität wurde mit L-Buthionine Sulfoximine, einem Glutathion Synthethase Inhibitor, überprüft.
Ergebnisse:Nach kurzzeitiger Gabe von Bevacizumab und Ranibizumab erhöhte sich der transepitheliale Fluss am Tag 2 deutlich, bei Bevacizumab für länger als eine Woche. Im Rahmen der Langzeitexposition dauerte die erhöhte Permeabilität der RPE bei beiden Antagonisten Zellen mehr als eine Woche, wobei Bevacizumab einen größeren Einfluss zeigte. Eine prominente Fluktuation des Glutathion-Levels wurde in den ersten Tagen nach Gabe von Bevacizumab und Ranibizumab beobachtet. Neun Tage nach der kurz- und langzeitigen Exposition zeigte sich bei den mit Bevacizumab behandelten Zellen ein signifikant niedrigerer Glutathion-Level, während die mit Ranibizumab behandelten Zellen der Kontrolle ähnliche Konzentration aufwiesen. Im niedrigen Glucose Zustand beschleunigten Bevacizumab und Ranibizumab die Abnahme des intrazellulären Glutathion-Levels innerhalb der ersten 48 Stunden. Die Erschöpfung des Glutathion-Levels erhöht die Durchlässigkeit des RPE.
Zusammenfassung: Die Ergebnisse legen nahe, dass Bevacizumab und Ranibizumab die Permeabilität des RPE erhöhen, besonders Bevacizumab führt zu einer länger anhaltenden Permeabilitätserhöhung. Damit könnte die erhebliche Schwankungen der intrazelluläre Glutathion-Level assoziiert werden. Da Bevacizumab und Ranibizumab den Verbrauch intrazellulären Glutathions direkt nach Inkubierung erhöhen, ist oxidativer Stress eine mögliche Ursache der Permeabilitäterhöhung der ersten Tage. Die verlängerte Permeabilität sowie der signifikante Abfall des Gluthathion-Levels beí Behandlung mit Bevacizumab lässt einen schädlichen Einfluss auf RPE-Zellen vermuten. Diese Effekte könnten mit den Nebenwirkungen von Bevacizumab, wie intraokulare Entzündungen oder RPE-Einrisse, verbunden sein.

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