Abstract

DO.02.06

Wenn VEGF-Inhibition nicht ausreicht: Rapamycin und andere Therapieansätze

Hansjürgen Agostini, Andreas Stahl
Universitäts-Augenklinik Freiburg

Ziel: Therapeutische Manipulation von Rezeptor-Liganden-System ist extrazellulär, auf Ebene der membrangebundenen Rezeptoren oder im Bereich der intrazellulären Signaltransduktion möglich. Die derzeit gängigen antiangiogenen Therapieansätze bewirken vor allem eine Reduktion verfügbarer Liganden. Rapamycin ist ein Immunsupressivum, das komplexgebunden eine zentrale, regulatorische Kinase (mTOR) inaktiviert und damit die zelluläre Signalverarbeitung beeinflusst.
Methode: In einem neu etablierten sphäroidalen in vitro-Modell für RPE induzierte Endothelzellporoliferation wurde die Wirkung von Rapamycin mit den klinisch gängigen VEGF-Inhibitoren und Ly294002, einem unspezifischen PI3K/Akt- Inhibitor, verglichen. Neben der Sprosslänge von Endothelzellen wurde Zellüberleben und Apoptose ebenso wie die Wirkung von Rapamycin auf die VEGF-Expression in RPE-Zellkulturen bestimmt.
Ergebnisse: Rapamycin hemmt die Proliferation von REP-induzierter Endothelzellsprossung auch dann, wenn der Effekt nicht überwiegend VEGF vermittelt ist, und reduziert die VEGF-Expression in RPE-Zellen. Im Gegensatz zu Ly294002 geht die Sprossungshemmung mit einer sehr geringen Apoptoserate der Endothelzellen einher. Neben VEGF wurde FGF2 als Proliferationsfaktor RPE-zellvermittelter Endothelzellvermehrung identifiziert.
Schlussfolgerungen: Die Behandlung mit Inhibitoren der intrazellulären Signaltransduktion stellt eine mögliche Ergänzung der antiangiogenen Therapie dar, wenn alleinige VEGF-Inhibition keinen wesentlichen Effekt zeigt. Die niedrige Rapamycin-assoziierte Apoptoserate deutet auf eine gute Verträglichkeit hin, was vorläufige Berichte von Phase-I-Studien für das Auge bestätigen.

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