Abstract

SA.08.04

Exzitotoxizität bei glaukomatöser Optikusneuropathie – neuroprotektive Ansätze

Frank Schüttauf
Department für Augenheilkunde, Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Forschungsergebnisse der letzten 15 Jahre weisen auf eine wichtige Bedeutung exzitotoxischer Mechanismen bei der Entstehung der glaukomatösen Optikusatrophie hin. Der Begriff der Exzitotoxizität bezeichnet einen Zustand der unphysiologischen Dauerdepolarisation durch unkontrollierte Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter bei gleichzeitigem Energiedefizit. Bei verschiedenen ischämischen oder traumatischen neurologischen Erkrankungen wurde eine erhöhte Konzentration exzitatorischer Neurotransmitter, vor allem Glutamat, nachgewiesen. Zur Beteiligung von Glutamat an der Entstehung des experimentellen und humanen Glaukoms wurden dagegen zum Teil widersprüchliche Resultate publiziert. Erhöhte Glutamatkonzentrationen führen generell zu einer Aktivierung verschiedener zellulärer Rezeptoren, hauptsächlich des N-methyl-D-aspartat- (NMDA-) Subtyps des Glutamatrezeptors. Nachfolgend werden unter anderem freie Radikale freigesetzt und der Stickoxid-Signalweg aktiviert. Die Ursache des Glutamatanstiegs ist noch nicht vollständig geklärt. Sowohl bei Glaukompatienten als auch in experimentellen Glaukommodellen wurde eine verringerte Expression von Glutamattransportern festgestellt. Außerdem spielt die Freisetzung von Glutamat aus sterbenden Ganglienzellen eine Rolle. Gleichzeitig kann die vermehrte Produktion von Stickstoffmonoxid als wichtiges Glied in der Ereigniskette angesehen werden, die zum glaukomatösen Ganglienzelltod führt. Es ist bekannt, dass die Konzentration von Isoformen der Stickstoffmonoxidsynthetase in der Papille von Glaukompatienten erhöht ist. Gleichzeitig kann eine gestörte Stickoxid-Balance den okulären Perfusionsdruck verändern. Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen und unsere Ergebnisse zeigten das Potential der therapeutischen Anwendung von NMDA-Rezeptorblockern in verschiedenen in-vivo-Glaukommodellen. Allerdings ist die wirkliche Herausforderung für die Anwendung von die Exzitotoxizität hemmenden Wirkstoffen die Tatsache, dass dieselben Moleküle und Stoffwechselwege, die in exzessiver Konzentration zum Zelltod führen, in niedrigeren Dosen absolut essentiell für den Ablauf physiologischer neuronaler Funktionen sind. Jedoch fehlt bislang der Transfer des gewonnenen Wissens über die Schwelle der klinischen Studie hinaus. Ziel dieser Präsentation ist es daher, Chancen und Risiken einer potentiell antiexzitotoxischen Glaukomtherapie aufzuzeigen.

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